비염약은 왜 어떤 건 졸리고 어떤 건 안 졸릴까? 히스타민 뉴런 8개, 같은 자물쇠, 다른 문

쇼츠 영상 Why do some allergy pills make you sleepy?의 짝 글입니다. 영상은 46초이고, 이 글에는 숫자와 그 출처, 그리고 가는 길에 틀렸던 것을 적었습니다.

English version: Why Do Some Allergy Pills Make You Sleepy?

교육용 내용이며 의학적 조언이 아닙니다. 드시는 약에 대한 질문은 의사나 약사와 상담하세요.

금색: 초파리 연결지도가 「히스타민을 쓴다」고 예측한, 시각계 밖의 이름 있는 뉴런 8개. 회색: 크기 비교용 다른 뉴런 600개. Janelia 수컷 중추신경계 연결지도의 실제 메시입니다.

익숙한 수수께끼

예전 비염약을 먹으면 잠이 쏟아질 때가 있습니다. 같은 재채기 때문에 요즘 약을 먹으면 대부분은 정신이 멀쩡합니다. 둘 다 「항히스타민제」이고, 둘 다 같은 수용체를 막도록 만든 약입니다. 그런데 왜 한쪽만 깨어 있는 느낌을 건드릴까요?

흔한 답은 두 문장입니다. 히스타민이 우리를 깨어 있게 하고, 예전 약은 뇌 안으로 들어간다. 우리는 이게 실제 데이터에서는 어떻게 보이는지, 그리고 두 문장이 각각 1차 문헌과 맞는지 확인하고 싶었습니다. 증거는 세 가지를 썼습니다. 초파리 신경계 전체의 배선도, 약이 붙은 사람 히스타민 수용체의 공개 구조, 그리고 주장마다 뒤에 있는 논문입니다.

신경계 전체에서 히스타민 찾기

Janelia 수컷 중추신경계 연결지도는 수컷 초파리 한 마리의 중추신경계 전체를 그린 지도입니다. 뇌와 신경삭에 걸쳐 뉴런 166,700개가 있고, 모두 사람이 교정했습니다(Berg et al., Cell 2026). 뉴런마다 「예측 신경전달물질」 표시가 붙어 있는데, 전자현미경 사진에서 기계학습으로 예측한 값들의 합의입니다. 우리는 이 표시를 공개 자료에서 그대로 읽었습니다.

히스타민을 쓴다고 예측된 뉴런은 5,910개입니다. 많아 보였지만, 자리별로 나눠 보니 달랐습니다. 4,114개는 광수용체를 비롯한 눈의 세포입니다. 초파리 광수용체는 히스타민으로 신호를 보내니 예상한 결과입니다. 또 1,782개는 시각을 처리하는 시엽 안의 뉴런이고, 거의 다 T1이라는 한 종류입니다. 시각계를 빼고 나면 남는 것이 거의 없습니다.

무리	히스타민 예측 뉴런
광수용체(눈 · 작은 눈 eyelet 포함)	4,114
시엽 뉴런(그중 T1 1,777)	1,782
시각계 밖의 이름 있는 뉴런	8
종류가 정해지지 않은 부분 조각	6

숫자에 대한 단서 (공개 전에 덧붙임). 이 숫자는 기계 예측이고, 눈 밖의 히스타민 뉴런은 많이 놓칩니다. 항체 염색으로는 광수용체 말고도 초파리 뇌에서 히스타민 뉴런이 약 20개 보입니다(「반구마다 약 12개」, Pollack & Hofbauer, Cell Tissue Res 1991 · 이후 Nässel 의 집계로는 전대뇌 18개 + 상악·하순 2개). 신경삭에도 약 18개가 더 있습니다(Nässel, Pirvola & Panula, J Comp Neurol 1990). 우리 8개 가운데 뇌 안에 있는 것은 GNG043 한 쌍, 2개뿐입니다. 히스타민을 쓰는 기계감각 뉴런도 알려져 있지만(Buchner 외 1993), 공개 자료에서 히스타민으로 예측된 것은 하나도 없습니다. 그러니 「8개」는 초파리 히스타민 체계 전체가 아니라 「예측이 표시한 8개」로 읽어 주세요.

이름 있는 8개는 좌우 한 쌍씩 네 종류입니다. 뇌 아래쪽 턱신경절의 GNG043 두 개, 신경삭에서 뇌로 올라가는 상행 뉴런 AN27X008·AN27X004 네 개, 신경삭 안의 IN27X004 두 개입니다. 여덟 개가 내보내는 출력 시냅스는 모두 49,473개입니다. 여기서 출력 시냅스는 받는 쪽 접촉 수입니다. 초파리에서는 방출 지점(T-bar) 하나에 받는 신경돌기 여러 개가 붙는 경우가 많아서, 뉴런 12230의 출력 시냅스 7,252개는 방출 지점 1,928개에서 나옵니다.

뉴런(body ID)	종류	출력 시냅스	상대(몸체) 수
12230	GNG043	7,252	4,555
12808	GNG043	7,197	4,535
21783	AN27X008	8,505	5,211
556586	AN27X008	8,311	5,219
331721	AN27X004	5,445	4,018
526576	AN27X004	5,044	3,717
800415	IN27X004	3,899	2,610
803748	IN27X004	3,820	2,524

겹치는 상대를 한 번씩만 세면, 여덟 뉴런이 닿는 상대 중 주석이 달린 뉴런은 7,976개입니다. 영상의 「8개가 약 8,000개에 닿는다」가 이 숫자입니다.

거둬들여야 했던 숫자 두 개

처음 센 값은 두 번 틀렸고, 둘 다 이야기를 실제보다 그럴듯하게 만드는 쪽이었습니다.

첫째, 처음엔 8개가 아니라 14개라고 했습니다. 더 센 6개는 히스타민 표시는 있지만 종류도 이름도 상위 분류도 없는 몸체였습니다. 메시 꼭짓점이 7172,642개로, 이름 있는 뉴런(26,00049,000개)보다 훨씬 작습니다. 출력도 142665개로, 이름 있는 뉴런(3,8008,500개)에 못 미칩니다. 하나의 세포에 끝내 붙지 못한 뉴런 조각으로 보여서, 뉴런으로 세지 않고 그림에서도 뺐습니다.

둘째, 처음엔 「3만 개가 넘는 뉴런에 닿는다」고 했습니다. 14개 전체의 서로 다른 상대 몸체가 30,621개였기 때문입니다. 그런데 그중 주석이 달린 뉴런은 8,003개뿐이었습니다. 나머지 22,618개는 재구성 과정에서 어느 세포에도 배정되지 않은 조직 조각입니다. 이걸 뉴런으로 세면 닿는 범위가 네 배 가까이 부풀려집니다. 두 정정 모두 대본마다 렌더 전에 돌리는 적대적 검증에서 나왔습니다. 두 번째 검토자가 숫자 하나하나를 깨뜨려 보려고 하는 단계입니다.

파리에서 히스타민이 하는 일

연결지도는 누가 누구와 이어져 있는지는 알려 주지만, 히스타민이 무슨 일을 하는지는 알려 주지 않습니다. 그건 실험에서 찾았습니다. Oh et al. (2013, PLoS One)에서는 히스타민을 만드는 효소(히스티딘 탈카복실화효소)가 약해진 돌연변이 파리가 정상 파리보다 더 오래 잤습니다. 파리에서도 히스타민은 깨어 있게 하는 신호라는 뜻입니다.

여기엔 중요한 한계가 있습니다. 이 돌연변이 파리는 눈을 포함해 몸 전체에서 히스타민이 줄어들고, 논문은 깨어 있게 하는 효과를 생체시계 뉴런의 히스타민 수용체로 설명합니다. 우리가 잰 어떤 것도 금색 뉴런 8개가 파리를 깨워 두는 바로 그 뉴런이라는 걸 보여 주지 않습니다. 파리 부분은 「같은 화학물질을 쓴다」는 것과 「시각계 밖에서 그걸 쓰는 뉴런이 얼마나 적은가」를 보여 줄 뿐, 어떤 회로가 깨우는지는 보여 주지 않습니다.

수용체도 다릅니다. 파리의 히스타민 수용체(HisCl1, Ort)는 히스타민이 열고 닫는 염소 이온 통로입니다. 사람 것은 다른 계열의 단백질입니다. 그래서 파리는 약을 설명하지 못하고, 신호를 설명합니다.

사람 뇌의 히스타민

포유류에서 히스타민을 만드는 뉴런은 시상하부 뒤쪽의 작은 무리 하나, 결절유두체핵(tuberomamillary nucleus)에만 있고, 축삭을 중추신경계 전체로 보냅니다. 깨어 있을 때만 활동하며 각성과 주의를 유지합니다(Haas, Sergeeva, Selbach, Physiol Rev 2008). 눈여겨볼 공통점이 있습니다. 두 동물 모두 적은 수의 히스타민 뉴런이 신경계의 넓은 부분에 닿습니다.

뇌에서 이 신호를 받는 수용체 가운데 하나가 히스타민 H1 수용체입니다. 비염약이 코·눈·피부에서 막으려고 겨냥하는 수용체도 바로 이것입니다.

같은 자물쇠

사람 H1 수용체의 실제 극저온전자현미경 구조 두 개를 겹친 그림: 졸린 예전 약 메피라민(노랑, PDB 8X63)과 덜 졸린 요즘 약 데스로라타딘(하늘색, PDB 8X64).

2024년 Wang et al. (Nat Commun)은 여러 항히스타민제가 붙은 사람 H1 수용체 구조를 발표했습니다. 그중에 졸음으로 잘 알려진 1세대 약 메피라민과 2세대 약 데스로라타딘이 있습니다. 우리는 두 수용체 구조를 서로 대응하는 뼈대 위치 263곳으로 겹치고(평균제곱근 편차 1.13 Å), 두 약을 한 좌표계에 옮겼습니다.

두 약은 같은 주머니에 앉아 있습니다. 겹친 그림을 눈으로 보는 것보다 나은 확인은, 각 약을 자기 구조 안에서 4 Å 이내에 있는 수용체 아미노산을 세는 것입니다. 데스로라타딘은 9개(Asp107, Tyr108, Ser111, Asn198, Trp428, Tyr431, Phe432, Phe435, Tyr458)에 닿습니다. 메피라민은 그 9개 전부에 닿고, 5개(Ile115, Trp158, Thr194, Ala195, Ile454)에 더 닿습니다. 4.5 Å로 넓히면 13개 중 13개가 겹칩니다. (처음엔 두 약 중심 사이 거리 0.59 Å를 인용했지만, 두 구조를 겹칠 때 생기는 오차 1.13 Å보다 작아서 그만큼 정밀하게 읽을 수 없어 뺐습니다.) 수용체 자체에서는 졸린 약과 덜 졸린 약이 같은 자리에서 같은 일을 하고, 예전 약이 조금 더 많이 붙잡을 뿐입니다.

다른 문

자물쇠가 같다면 차이는 다른 데 있어야 합니다. 가장 큰 차이는 뇌에 들어가느냐입니다. Chen et al. (Drug Metab Dispos 2003)은 P-당단백질이 있는 생쥐와 없는 생쥐를 비교했습니다. P-당단백질은 혈액뇌장벽에서 많은 약을 다시 밖으로 퍼내는 펌프입니다. 실험한 비진정성 항히스타민제 세 가지는 펌프가 없을 때 뇌/혈장 비가 높아졌습니다. 로라타딘 2배, 세티리진 4배, 데스로라타딘은 14배 넘게였습니다. 반면 실험한 진정성 약(하이드록시진, 디펜하이드라민, 트리프롤리딘)은 펌프가 있든 없든 비율이 비슷했습니다. P-당단백질이 퍼내는 대상이 아니라는 뜻입니다. 그래서 요즘 약은 대부분 뇌 밖으로 퍼내지고, 뇌 자신의 히스타민 신호는 계속 돌아갑니다.

다만 이게 이야기의 전부는 아니어서 영상 문장 하나를 바꿨습니다. 첫 대본은 「차이는 자물쇠가 아니라 문이다」였습니다. 그런데 Wang et al.은 예전 약의 부작용 원인으로 두 가지를 꼽습니다. 혈액뇌장벽을 넘는 것, 그리고 수용체 선택성이 낮아 다른 수용체에도 붙는 것입니다. 또 Chen et al.은 메피라민 자체는 실험하지 않았습니다. 그래서 근거가 받쳐 주는 말은 「큰 차이는 들어가느냐」까지입니다.

이 글이 보여 주지 않는 것

• 초파리 연결지도의 신경전달물질 표시는 예측입니다. 세포마다 히스타민을 실제로 잰 값이 아닙니다.
• 금색 뉴런 8개가 잠을 조절한다는 것은 밝혀지지 않았습니다. 잠에 대한 근거는 파리 전체의 돌연변이 실험에서 나왔습니다.
• 파리와 사람의 히스타민 수용체는 다른 단백질입니다. 사람 H1용으로 만든 항히스타민제가 파리 수용체에 듣는다고 볼 근거는 없습니다.
• 뇌 진입 근거는 생쥐와 배양 세포 실험이지 사람 실험이 아닙니다.
• 「덜 졸린」은 「절대 안 졸린」이 아닙니다. 2세대 약도 사람에 따라 졸음이 올 수 있습니다.

방법과 데이터

• 파리: Janelia FlyEM 수컷 중추신경계 v1.0(CC BY). 예측 신경전달물질 표시(consensusNt)와 종류는 공개 세그먼트 속성에서 읽었습니다. 출력 시냅스는 공개 시냅스 표에서 뉴런마다 읽었습니다. 상대는 서로 다른 시냅스 후 몸체로 세고, 공개본의 뉴런 목록에 있으면 「주석 달린 뉴런」으로 셌습니다. 시각계 = 상위 분류 ol_sensory·ol_intrinsic. 코드: verify/fly-histamine.js, data/fetch-fly-hist.js.
• 구조: PDB 8X63(메피라민)·8X64(데스로라타딘), 수용체 사슬 B, Cα 원자 최소제곱 겹침. 접촉 잔기는 약의 무거운 원자에서 4 Å 안에 원자가 있는 잔기. 코드: data/pdb-pair.js.
• 파리 그림은 실제 메시를 렌더한 것이고, 영상 속 빛 맥박은 표현입니다.

참고문헌

• Berg S., Beckett I.R. et al. (2026). Sexual dimorphism in the complete Drosophila male central nervous system connectome. Cell 189:5504–5526. doi:10.1016/j.cell.2026.08.015
• Oh Y. et al. (2013). Histamine-HisCl1 receptor axis regulates wake-promoting signals in Drosophila melanogaster. PLoS One 8:e68269. doi:10.1371/journal.pone.0068269
• Haas H.L., Sergeeva O.A., Selbach O. (2008). Histamine in the nervous system. Physiol Rev 88:1183–1241. doi:10.1152/physrev.00043.2007
• Wang D. et al. (2024). Molecular mechanism of antihistamines recognition and regulation of the histamine H1 receptor. Nat Commun 15:84. doi:10.1038/s41467-023-44477-4
• Chen C. et al. (2003). P-glycoprotein limits the brain penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists. Drug Metab Dispos 31:312–318. doi:10.1124/dmd.31.3.312

「Inside the Connectome」의 다른 글: 사람 vs 쥐 vs 파리: 뇌세포 다섯 라운드를 어떻게 쟀나 · 같은 자물쇠, 다른 효과 — LSD와 리수라이드 · 니코틴은 왜 끊기 어려울까

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저자 — kbrain-map.org 운영자. 멀티오믹스(프로테오믹스) 데이터를 분석하는 연구자로, 「Inside the Connectome」 영상과 이 글의 측정은 공개 커넥톰·단백질 구조 데이터로 직접 했습니다.

운영자의 말 — 영상은 46초라 숫자 뒤의 과정을 다 담지 못했습니다. 틀린 곳을 찾으시면 알려 주세요. 글을 고치고 영상에 정정 댓글을 고정하겠습니다.