도파민은 쾌락 물질일까? 꼭 그렇지는 않습니다 — 초파리 뉴런 390개, 수용체 하나, 그리고 실험이 말하는 것

쇼츠 영상 Is dopamine the pleasure chemical? Not quite의 짝 글입니다. 영상은 1분이 채 안 되고, 이 글에는 숫자와 그 출처, 그리고 가는 길에 틀렸던 것을 적었습니다.

English version: Is Dopamine the Pleasure Chemical? Not Quite

교육용 내용이며 의학적 조언이 아닙니다.

금색: PAM 뉴런 316개. 파랑: 버섯체 유형 PPL1 뉴런 12개. 옅은 분홍: 나머지 도파민 예측 뉴런 62개. 회색: 크기 비교용 다른 뉴런 600개. Janelia 수컷 중추신경계 연결지도의 실제 메시입니다.

익숙한 별명

도파민은 흔히 「쾌락 물질」이라고 불립니다. 짧고 기억하기 쉬운 별명입니다. 그런데 도파민을 유명하게 만든 실험들을 다시 읽어 보면, 이 별명은 꼭 맞지는 않습니다.

우리는 세 가지로 확인했습니다. 초파리 신경계 전체의 배선도에서 도파민 뉴런을 세고, 사람 수용체에 도파민 자체가 붙어 있는 구조를 보고, 「쾌락이 아니다」라는 주장의 근거인 원숭이·쥐 연구로 돌아갔습니다. 먼저 분명히 해 둘 것이 있습니다. 배선도는 도파민이 어떤 느낌인지 알려 주지 못합니다. 배선도가 보여 주는 건 도파민 뉴런이 얼마나 적은지, 그 출력이 어디로 가는지입니다. 「쾌락 물질」에 반대하는 근거는 동물 실험에서 나옵니다.

신경계 전체에서 도파민 찾기

Janelia 수컷 중추신경계 연결지도는 수컷 초파리 한 마리의 뇌와 신경삭 전체, 뉴런 166,700개를 그린 지도입니다(Berg et al., Cell 2026). 뉴런마다 「예측 신경전달물질」이 붙어 있습니다. 화학적으로 잰 값이 아니라, 전자현미경 사진 속 시냅스 모양을 보고 기계학습이 예측한 값입니다.

도파민 예측은 얼마나 믿을 만할까요? 수컷 중추신경계 논문은 예측 정확도를 그림으로만 보여 줍니다. FlyWire·hemibrain 연결지도에 쓰인 방법을 발표한 Eckstein et al. (Cell 2024)에 따르면, 이미 도파민성으로 알려진 세포 유형을 FlyWire에서 약 90%, hemibrain에서 85% 맞혔습니다. 알려진 실수도 있습니다. 학습 중추의 주된 뉴런인 케니언 세포를 도파민성으로 잘못 표시합니다. 다만 우리 목록에는 케니언 세포가 하나도 없어서 이 실수는 아래 숫자에 영향을 주지 않습니다.

수컷 중추신경계에서 「도파민」 합의 표시가 붙은 뉴런은 392개입니다. 그중 DPM 뉴런 두 개는 뺐습니다. 기존 실험에서 이 뉴런은 다른 전달물질, 즉 세로토닌(Lee et al., PNAS 2011)과 GABA(Haynes et al., eLife 2015)를 쓰는 것으로 나왔기 때문입니다. 남은 것은 390개입니다.

무리	뉴런 수(좌우 합)	알려진 역할
PAM(15종, PAM01–PAM15)	316	대체로 보상 신호
PPL1 버섯체 유형(PPL101–PPL106)	12	대체로 벌 신호
PPL1 그 밖의 유형(PPL107, PPL108)	4	버섯체 뉴런이 아님
PPM1	12
PPL2	6
그 밖의 이름 있는 유형(부채꼴체, 시각 원심성 LoVC 등)	40
합계	390

390개 모두 세포 유형이 정해진 이름 있는 뉴런이고, 어느 세포에도 배정되지 않은 조각은 없습니다. 전달물질 예측이 붙은 뉴런 164,620개 가운데 약 420개 중 1개꼴입니다.

예전 숫자와 비교하면

연결지도 이전에는 광학현미경으로 초파리 도파민 뉴런을 셌습니다. 도파민을 만드는 데 필요한 효소인 티로신 수산화효소(TH)에 대한 항체로 염색하는 방식입니다. Mao & Davis (2009)는 전대뇌(시엽을 뺀 중앙 뇌)에서 뇌 하나당 TH 양성 뉴런 약 282개를 셌고, 그중 PAM은 반구당 약 100개였습니다. 방법이 달라지면 숫자도 달라집니다. split-GAL4 계통으로는 반구당 PAM 98개, 도파민 면역염색으로는 115–135개였습니다(Aso et al. 2014, Liu et al. 2012 인용).

우리가 센 PAM 316개는 좌우를 합친 값이라 한쪽에 약 158개입니다. 광학현미경으로 센 어떤 숫자보다도 많습니다. 이유로 두 가지를 생각할 수 있습니다. 우리 표시는 예측이라 실제로는 도파민성이 아닌 뉴런이 섞일 수 있고, 전자현미경 재구성은 항체 염색보다 빠짐없이 보기 때문에 염색이 흐린 세포도 잡힐 수 있습니다. 어느 쪽이 더 큰지는 우리 데이터로는 알 수 없습니다. 참고로 앞선 hemibrain 연결지도도 광학현미경보다 많이 찾았습니다. Li et al. (2020)은 버섯체로 가는 도파민 뉴런 158개를 보고했고, 그중 약 150개가 PAM입니다.

PPL1은 더 잘 맞습니다. Li et al.은 버섯체로 가는 PPL1 유형을 여섯 가지(PPL101–PPL106)로 정하고, 「한 반구에 PPL1 유형마다 세포가 하나뿐」이라고 썼습니다. 여섯 유형 × 한 개 × 좌우 두 쪽 = 12. 우리가 찾은 숫자와 정확히 같습니다.

사람과의 비교는 거칠게만 할 수 있습니다. Pakkenberg et al. (1991)은 고령 대조군 7명의 흑질에서 색소 뉴런을 평균 550,000개로 셌습니다. 성인 뇌 뉴런 861억 개(Azevedo et al. 2009)에 대면 약 157,000개 중 1개입니다. 다만 세는 방법이 다르고, 사람 숫자는 도파민 영역 한 곳만 센 것이며, 초록에는 한쪽인지 양쪽인지가 나와 있지 않습니다. 「파리는 약 420개 중 1개, 사람 흑질은 약 157,000개 중 1개」는 두 동물 모두에서 도파민 뉴런이 드물다는 걸 보여 주는 대략적인 그림일 뿐, 정밀한 비율로 읽으면 안 됩니다.

출력은 어디로 가나

도파민 예측 뉴런 390개가 내보내는 출력 시냅스는 모두 803,309개입니다. 여기서 출력 시냅스는 받는 쪽에서 센 시냅스 앞→뒤 연결 하나입니다. 그중 PAM이 271,752개를 내보내고, 이 가운데 173,789개가 케니언 세포에 닿습니다. 64%, 거의 3분의 2입니다. 케니언 세포만 세고 학습 중추의 다른 뉴런은 넣지 않았으니, 학습 중추로 가는 몫의 하한값입니다.

PPL107·PPL108 네 개와 비교하면 차이가 뚜렷합니다. 넷이 합쳐 출력 시냅스 36,970개를 내보내지만 케니언 세포로 가는 것은 14개뿐입니다.

조심해야 할 숫자가 하나 더 있습니다. 도파민 표시가 붙은 392개 전체가 연결된 서로 다른 상대 몸체는 295,018개지만, 그중 이름 있는 뉴런은 39,301개(약 13%)뿐입니다. 나머지는 재구성 과정에서 하나의 세포에 끝내 붙지 못한 실제 조직 조각입니다. 앞선 글에서 조각까지 뉴런으로 세는 바람에 숫자가 네 배 가까이 부풀었던 적이 있어서, 이제는 닿는 범위를 이름 있는 뉴런으로만 적습니다.

보상과 벌, 「대체로」

PAM과 PPL1은 무슨 일을 할까요? 여기부터는 해부가 아니라 실험이 근거입니다. Liu et al. (Nature 2012)은 「PAM 무리의 도파민 뉴런 일부가 설탕 보상을 신호한다」는 것을 보였습니다. Burke et al. (Nature 2012)에서는 PAM 일부를 직접 활성화하면 「설탕 대신 좋은 기억을 만들 수 있었」습니다. 반대쪽에서 Claridge-Chang et al. (Cell 2009)은 혐오 학습 신호의 출처를 「도파민 세포 12개로 이루어진 PPL1 무리」로 찾아냈습니다.

이 논문의 12개는 한쪽의 PPL1 무리 하나이고, 그중 일부만 버섯체로 갑니다. 우리의 12개는 좌우 양쪽의 버섯체 유형입니다. 숫자가 같은 건 우연입니다.

연결지도 논문은 이 규칙을 조심스럽게 씁니다. PPL1 뉴런은 「대체로 벌을 전하고」, PAM은 「대체로 보상을 전한다」(Li et al. 2020). 「대체로」가 중요합니다. 어떤 PAM 유형은 싫은 기억을 만들 수 있고(Aso et al. 2012), 같은 도파민 세포 유형도 냄새보다 언제 활성화되느냐에 따라 좋은 기억을 쓸 수도, 싫은 기억을 쓸 수도 있습니다(Aso & Rubin 2016). 그래서 영상은 「주로 보상」, 「대개 벌」이라고 말합니다.

초파리에서도 도파민은 그냥 「좋은 기분」이 아닙니다. 같은 화학물질이 학습 중추에 보상과 벌을 모두 가르칩니다.

수용체에 붙은 도파민

사람 D1 수용체에 붙은 도파민. 실제 극저온전자현미경 구조, PDB 7F0T.

도파민은 받는 세포의 수용체에 붙어서 작용합니다. PDB 7F0T는 사람 D1 도파민 수용체가 mini-Gs 단백질과 결합하고, 리간드로는 도파민만 붙어 있는 구조입니다. 극저온전자현미경으로 3.1 Å 해상도로 풀었습니다(Teng et al., Sci Adv 2022). 도파민이 붙은 다른 D1 구조 가운데 여럿은 수용체를 조절하는 약도 함께 붙어 있어서 이 구조를 골랐습니다. 구조는 도파민이 어디에 앉는지를 보여 주지만, 연결지도처럼 쾌락에 대해서는 아무것도 말하지 않습니다. 그건 행동 실험에서 찾아야 합니다.

쾌락이 아니라면: 원숭이와 쥐가 보여 준 것

보상 자체가 아니라 「예상 밖」. Schultz, Dayan, Montague는 원숭이 기록을 바탕으로, 도파민 뉴런의 출력이 「앞으로 올 두드러지고 보상이 되는 사건에 대한 예측의 변화나 오차를 신호하는 것으로 보인다」고 했습니다(Science 1997). 이후 리뷰는 이를 세 가지로 정리합니다. 중뇌 도파민 뉴런 대부분은 예상보다 보상이 많으면 활성화되고, 완전히 예상한 보상에는 기저 수준에 머물며, 예상보다 적으면 활동이 줄어듭니다(Schultz 2016). 이미 예상한 보상에는 더 발화하지 않는다는 것인데, 단순한 쾌락 신호라면 설명하기 어려운 모습입니다.

단서도 있습니다. 이 뉴런들은 보상 자체뿐 아니라 보상을 예고하는 신호에도 반응하고, 모두 똑같이 행동하지도 않습니다. 원숭이에서 Matsumoto & Hikosaka (2009)는 보상을 예고하는 자극과 공기 분사(airpuff)를 예고하는 자극 둘 다에 흥분하는 도파민 뉴런이 더 많았다고 보고했습니다.

좋아함이 아니라 원함. Berridge & Robinson (1998)은 쥐의 측좌핵과 신선조체에서 도파민을 「최대 99%까지」 없앴습니다. 그래도 쥐들은 설탕물(자당)과 쓴 퀴닌에 대해 「정상적인 쾌락 반응 패턴」을 보였습니다. 단맛을 좋아하고 쓴맛을 싫어한다는 반응입니다. 결론은 「도파민 체계는 유인을 『원하는』 데는 필요하지만 『좋아하는』 데는 필요하지 않다」였습니다.

이건 가설이고 지금도 논쟁 중입니다. 도파민을 「학습과 동기 모두의 핵심 조절자」로 설명하는 연구자도 있습니다(Berke 2018). 어느 쪽이든 도파민은 즐거움이라는 느낌 자체보다는 배우고 무언가를 향해 가게 하는 신호에 가까워 보입니다. 그래서 영상은 도파민이 원함을 이끄는 「것으로 보인다」고 말합니다.

우리가 틀렸던 것 (그리고 공개 전에 고친 것)

모든 대본은 렌더 전에 적대적 검증을 거칩니다. 두 번째 검토자가 숫자와 주장 하나하나를 깨뜨려 보려고 하는 단계입니다. 이번에는 네 가지가 걸렸습니다.

1. 벌 뉴런 16개가 12개로. 첫 대본은 이름에 PPL1이 붙은 뉴런을 모두 세서 16개였습니다. 그런데 PPL107·PPL108(4개)은 버섯체 유형이 아닙니다(Scheffer et al. 2020; Li et al. 2020). 우리 데이터에서도 케니언 세포로 가는 출력이 거의 없습니다(36,970개 중 14개). 벌 신호는 버섯체에서의 역할이므로 숫자는 12입니다. 그림에서 이 넷은 「그 밖」 무리와 함께 분홍으로 칠했습니다.
2. 제목이 너무 나갔습니다. 첫 제목은 「Real brain-map data says no(실제 뇌 지도 데이터는 아니라고 한다)」였습니다. 하지만 「쾌락이 아니다」라는 근거는 쥐와 원숭이 실험에서 나왔고, 연결지도가 보여 주는 건 숫자와 배선뿐입니다. 제목은 「Not quite(꼭 그렇지는 않다)」로 바꿨습니다.
3. 종도, 단서도 없이 쓴 주장. 첫 대본은 예측 오차와 원함·좋아함 구분을 그냥 사실처럼 적었습니다. 기록은 원숭이, 도파민 제거 실험은 쥐이고, 원함·좋아함 구분은 논쟁 중인 가설입니다. 그래서 자막에 「원숭이에서」와 「것으로 보인다」를 넣었습니다.
4. 일부러 뺀 뉴런 두 개. 예측은 DPM 뉴런 두 개를 도파민성으로 표시하지만, 실험은 세로토닌과 GABA를 가리킵니다. 예측이 실험과 어긋나면 실험을 따르기로 해서 392가 아니라 390으로 적었습니다. (위의 상대 수는 392개 전체 기준입니다.)

이 글이 보여 주지 않는 것

• 초파리 연결지도의 신경전달물질 표시는 예측입니다. 세포마다 도파민을 실제로 잰 값이 아닙니다.
• 연결지도는 연결을 보여 줄 뿐 기능을 보여 주지 않습니다. 보상·벌 역할은 별도의 행동 실험에서 나왔습니다.
• 파리와 사람 비교에는 서로 다른 계수 방법, 영역, 분모가 섞여 있습니다.
• 예측 오차와 원함·좋아함 근거는 원숭이와 쥐 실험입니다. 사람의 경험에 어디까지 들어맞는지는 따로 물어야 할 문제입니다.

코드와 데이터

모든 파일은 shoo99/science-shorts 저장소에 있습니다.

• 파리: Janelia FlyEM 수컷 중추신경계 v1.0(CC BY). 예측 신경전달물질(consensusNt:dopamine)과 세포 유형은 공개 세그먼트 속성에서, 뉴런별 출력 시냅스는 공개 시냅스 표에서 읽어 앞→뒤 연결로 셌습니다. 케니언 세포 = 유형 이름이 KC로 시작하는 상대, 이름 있는 상대 = 세포 유형이 있는 상대. 숫자: verify/fly-dopamine.js → verify/out/fly-dopamine.json. 그림 장면: data/fetch-fly-da.js(DPM 제외).
• 구조: PDB 7F0T(사람 D1 수용체 · mini-Gs · 도파민).
• 위의 주장마다 원문 문구를 모아 둔 자료: verify/out/dopamine-factbase.md.
• 파리 그림은 실제 메시를 렌더한 것이고, 영상 속 빛 맥박은 표현입니다.

참고문헌

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• Berridge K.C., Robinson T.E. (1998). What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Rev 28:309–369. doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8
• Berke J.D. (2018). What does dopamine mean? Nat Neurosci 21:787–793. doi:10.1038/s41593-018-0152-y

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저자 — kbrain-map.org 운영자. 멀티오믹스(프로테오믹스) 데이터를 분석하는 연구자로, 「Inside the Connectome」 영상과 이 글의 측정은 공개 커넥톰·단백질 구조 데이터로 직접 했습니다.

운영자의 말 — 영상은 1분이 채 안 되어 숫자 뒤의 과정을 다 담지 못했습니다. 틀린 곳을 찾으시면 알려 주세요. 글을 고치고 영상에 정정 댓글을 고정하겠습니다.