같은 자물쇠, 다른 효과 — LSD는 환각을 일으키고 리수라이드는 왜 아닐까

English version: Same Lock, Different Effects

이 글은 쇼츠 What do LSD and magic mushrooms grab in your brain?을 만들다가 시작됐습니다. 세로토닌 2A 수용체 안에 LSD와 리수라이드를 겹쳐 봤더니 거의 정확히 포개졌습니다. 40초짜리 영상으로는 답할 수 없는 질문이 생긴 겁니다.

LSD(노랑, PDB 7WC6)와 리수라이드(하늘색, PDB 7WC7). 두 수용체를 겹친 뒤 리간드 중심 사이 거리는 0.12Å였습니다.

수수께끼

LSD, 실로시빈, 메스칼린을 비롯해 지금까지 알려진 고전적 사이키델릭은 모두 세로토닌 2A 수용체(5-HT2A)의 작용제입니다(González-Maeso 외 2007). 단순한 상관관계도 아닙니다. 건강한 자원자에게 5-HT2A 길항제 케탄세린을 주자, 실로시빈의 정신병 유사 효과가 용량에 비례해 막혔습니다(Vollenweider 외 1998).

여기서 리수라이드가 문제를 만듭니다. LSD와 같은 에르골린 골격을 가졌고 5-HT2A도 활성화하는데, 비슷한 정신작용은 없습니다(González-Maeso 외 2007). 수용체가 스위치라면, 거의 같은 열쇠 둘 중 왜 하나만 스위치를 켤까요?

무엇을 봤나

2022년 Cao 연구팀은 사람 5-HT2A 수용체에 리간드 네 가지가 결합한 결정 구조를 발표했습니다. 모두 같은 연구실에서 같은 수용체 구성으로 얻은 것입니다(Cao 외, Science 2022).

PDB	리간드	해상도
7WC4	세로토닌	3.2 Å
7WC5	실로신(실로시빈의 활성형)	3.2 Å
7WC6	LSD	2.6 Å
7WC7	리수라이드	2.6 Å

독립 검증용으로, 다른 연구팀이 푼 LSD–5-HT2A 구조 6WGT도 썼습니다(Kim 외, Cell 2020). 한 결정 안에 수용체 복사본이 세 개 들어 있습니다. 다섯 구조 모두 G단백질이 붙어 있지 않습니다. 세 번째 세포 내 고리에는 융합 단백질(1001번 이후 잔기)이 끼워져 있어서 분석에서 뺐습니다.

측정 방법은 이렇습니다.

• 접촉 잔기: 리간드에서 4.2 Å 이내에 무거운 원자가 있는 수용체 잔기. 리간드마다 자기 결정 안에서 세고, 가장 가까운 거리도 기록했습니다.
• 겹치기: 수용체 사슬의 Cα 원자를 짝지어 최소제곱법으로 맞췄습니다.
• Asp155: 리간드 질소에서 Asp155 카복실기까지의 최단거리. 아민 계열 리간드가 이 자리에 염다리로 닻을 내리는 것이 고전적인 결합 방식이라 따로 쟀습니다.

짚고 넘어갈 실수 하나

처음에는 모든 구조를 LSD 구조에 겹친 상태에서 접촉 잔기를 셌습니다. 그러자 리수라이드는 17개가 나왔는데, 리수라이드 자기 결정에서 다시 세니 19개였습니다. 차이는 작지만, 이 숫자가 좌표계와 기준값에 얼마나 민감한지 보여줍니다. 아래는 모두 리간드 자기 구조 기준입니다.

6WGT로 확인하니 이 점이 더 분명해졌습니다. 같은 결정 안에서도 LSD 복합체 복사본 세 개의 접촉 수가 14, 18, 18개로 달랐습니다. 그래서 접촉 수는 「주머니를 얼마나 채우는가」를 보는 대략적인 척도로만 읽습니다. 17 대 19 같은 차이에는 의미가 없습니다.

네 개의 발자국

네 리간드 모두 Asp155와 염다리를 이루고(2.6~2.9 Å), Trp151, Val156, Phe339에 닿습니다. 결합 자리의 공통 중심입니다.

그 밖에서는 갈라집니다. 이 결정들에서 세로토닌과 실로신은 일곱 번째 나선 쪽으로 기울어 Leu362, Asn363에 닿습니다. LSD와 리수라이드는 반대로 다섯 번째와 여섯 번째 나선 사이 깊은 곳까지 들어가 Gly238, Ser242, Trp336, Phe340, Tyr370에 닿습니다. 세로토닌은 여기서 이 잔기들 중 어디에도 닿지 않습니다. 다만 경계가 뚜렷하지는 않습니다. 아래에서 볼 6WGT의 LSD 복사본 셋 중 하나는 Leu362와 Asn363에도 닿습니다.

	무거운 원자	접촉(4.2 Å)	N–Asp155
세로토닌	13	7	2.8 Å
실로신	15	8	2.9 Å
LSD	24	17	2.6 Å
리수라이드	25	19	2.6 Å

실로신은 세로토닌과 거의 판박이입니다. 겹친 뒤 중심 거리가 0.47 Å이고(수용체 RMSD 0.37 Å), 세로토닌의 접촉 잔기 일곱 개에 모두 닿으며 Asn343에도 닿습니다.

실로신 vs 세로토닌	LSD vs 세로토닌

풀지 못한 점이 하나 있습니다. Cao 외 연구진은 세로토닌과 실로신이 일반적인 결합 방식 외에 두 번째 결합 방식도 보인다고 보고합니다. 이 결정 속 자세가 어느 쪽인지는 초록에 나오지 않고, 본문은 공개되어 있지 않습니다. 그래서 기하 구조만 적고, 어느 자세가 신호에 중요한지는 열어 둡니다.

LSD 자세는 믿을 만한가

결정 구조 하나만 보면 잘못 읽을 수 있어서, 6WGT의 LSD 복사본 세 개를 모두 7WC6에 겹쳐 봤습니다. LSD 중심은 0.50.7 Å 이내로 일치했고, Gly238, Ser242, Trp336, Phe340과의 깊은 접촉은 두 연구실의 모든 복사본에서 나타났습니다. 원자 하나하나로 보면 차이가 더 커서(복사본에 따라 RMSD 1.31.8 Å) 세부 자세는 전체 위치보다 불확실합니다. 그래도 위치 자체는 재현됩니다.

LSD와 리수라이드를 나란히

7WC6과 7WC7을 겹치면 수용체 RMSD가 0.38 Å입니다. 리간드 중심 거리는 0.12 Å로, 탄소–탄소 결합 길이의 10분의 1쯤입니다. 리수라이드는 LSD의 접촉 잔기 17개 중 16개를 공유하고, 세포 밖 쪽 끝에서 세 개(Cys227, Leu228, Phe234)가 더 있습니다. 둘 다 Asp155와 2.6 Å 염다리를 이룹니다.

이 증거만으로는, 결합 자세를 보고 둘 중 어느 쪽이 사이키델릭인지 구별할 수 없습니다.

그럼 무엇이 설명하나

G단백질이 없는 구조는 약이 어디에 앉는지를 보여줄 뿐, 그다음 수용체가 무엇을 하는지는 보여주지 않습니다. 그 「다음」을 다룬 연구가 세 갈래 있습니다.

신호 경로. González-Maeso 외(2007)는 쥐 대뇌피질에서 LSD와 리수라이드가 같은 뉴런에서 둘 다 포스포리파제 C를 거치는 일반 경로를 움직인다는 것을 보였습니다. 다만 LSD의 반응에는 백일해 독소에 민감한 Gi/o 단백질과 Src가 더 관여했고, 리수라이드에는 없었습니다.

결합 속도. Wacker 외는 LSD가 5-HT2B와 5-HT2A 양쪽에서 유난히 느리게 떨어진다는 것을 발견했습니다. 시뮬레이션은 세포 밖 고리 2가 만드는 「뚜껑」을 원인으로 가리킵니다. 이 뚜껑을 느슨하게 할 것으로 예상된 돌연변이는 LSD의 결합 속도를 높이고, β-arrestin2 동원을 선택적으로 약하게 만들었습니다(Wacker 외, Cell 2017).

수용체를 얼마나 세게 미는가. 지금까지 가장 직접적인 답은 Wallach 외 연구에서 나왔습니다. 이들은 Gq 효능이 단계적으로 다른 5-HT2A 선택적 작용제들을 만들어 시험했습니다(Wallach 외, Nat Commun 2023). 수컷 쥐에서 사이키델릭 효과의 표준 대리 지표인 머리 경련 반응을 예측한 것은 Gq 효능이었고, β-arrestin2 동원은 아니었습니다. Gq 활성화가 문턱보다 낮으면 머리 경련이 없었고, 비사이키델릭 유사체들은 세로토닌 최대치의 약 70% 아래였습니다. 논문이 인용한 칼슘 동원 실험의 Emax는 리수라이드 48.6%, LSD 84.6%입니다.

Cao 외의 결과와도 맞습니다. 그들의 β-arrestin 편향 5-HT2A 작용제는 쥐에서 항우울제 같은 효과를 보였지만, 환각 유사 행동은 없었습니다.

걸리는 점이 하나 있습니다. Kim 외(2020)는 LSD 자체를 「arrestin 편향」 리간드로 기술하는데, Wallach의 실험에서 LSD의 Gq 효능은 높습니다. 「편향」은 늘 기준 리간드와 특정 실험에 대한 상대값이고, 두 논문은 같은 기준을 쓰지 않습니다. 연구마다 붙은 편향 꼬리표를 그대로 비교하면 안 됩니다.

지금 우리가 정리한 그림은 「같은 자리, 다른 힘」입니다. LSD와 리수라이드는 사실상 같은 곳에 앉습니다. 다른 것은 수용체를 Gq 신호 쪽으로 얼마나 세게 미느냐, 그리고 어쩌면 얼마나 오래 붙어 있느냐입니다. 그 차이는 대부분 정지된 결정 구조에서는 보이지 않습니다. 학계가 한 가지 기전으로 정리한 상태는 아니며, 머리 경련 문턱은 사람이 아니라 쥐의 지표입니다.

같은 방식으로 구조를 하나씩 비교한 다른 수용체 이야기는 니코틴은 왜 끊기 어려울까에 있습니다.

한계

• 다섯 구조는 정지 상태이고 G단백질이 없으며, 해상도는 2.6~3.4 Å입니다. 효능은 보여줄 수 없습니다.
• 접촉 수는 기준값과 복사본에 따라 달라집니다(6WGT 세 복사본에서 14~18개). 작은 개수 차이는 의미가 없습니다.
• Emax는 실험 방식에 따라 달라집니다. 위 숫자는 Wallach 외가 인용한 값입니다.
• 리수라이드는 5-HT1A 등 다른 수용체에도 작용하며, 이것이 전체 효과에 영향을 줍니다.

참고문헌

• Cao D. 외 (2022). Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science 375. doi:10.1126/science.abl8615 (PDB 7WC4–7WC7)
• Kim K. 외 (2020). Structure of a hallucinogen-activated Gq-coupled 5-HT2A serotonin receptor. Cell. doi:10.1016/j.cell.2020.08.024 (PDB 6WGT)
• Wallach J. 외 (2023). Identification of 5-HT2A receptor signaling pathways associated with psychedelic potential. Nat Commun 14: 8221. doi:10.1038/s41467-023-44016-1
• Wacker D. 외 (2017). Crystal structure of an LSD-bound human serotonin receptor. Cell 168: 377–389. doi:10.1016/j.cell.2016.12.033
• González-Maeso J. 외 (2007). Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT2A receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. Neuron. doi:10.1016/j.neuron.2007.01.008
• Vollenweider F.X. 외 (1998). Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. NeuroReport. doi:10.1097/00001756-199812010-00024

구조는 RCSB Protein Data Bank(CC0)에서 받았습니다. 접촉·겹치기·렌더는 공개 파일에 대한 우리의 분석이며, 방법은 Methodology 페이지에 있습니다. 이 글은 뇌과학 글입니다. 의학적 조언이 아니며 약물 사용을 권장하지 않습니다.