파킨슨병은 뉴런이 80% 죽어야 시작된다? 그 숫자의 출처를 따라가 봤습니다

쇼츠 영상 Parkinson's symptoms only after 80% of neurons die? Not quite의 짝 글입니다. 영상은 1분이 채 안 되고, 이 글에는 숫자와 그 출처를 적었습니다.

교육용 내용이며 의학적 조언이 아닙니다. 파킨슨병이나 본인의 건강에 대해 궁금한 점은 의사와 상의해 주세요.

English version: Does Parkinson's Start Only After 80% of Neurons Die?

한 번쯤 들어 본 말

「파킨슨병 증상이 나타날 때면, 뇌의 도파민 뉴런 80%가 이미 죽어 있다.」

강의에도, 기사에도, 환자 안내문에도 나오는 말입니다. 기억하기 쉽고, 메시지도 분명합니다. 알아챘을 때는 이미 거의 다 잃었다는 것이죠.

이 숫자가 어디서 왔는지 궁금했습니다. 그래서 그 뒤에 있는 연구들을 찾아, 실제로 무엇을 쟀는지 읽어 봤습니다.

답부터 말하면

세포 자체는 30% 안팎이 가장 근거 있는 추정입니다. 사후 기증 뇌 연구들을 검토한 2010년 리뷰는, 같은 나이의 사람과 비교했을 때 이 뉴런들이 「약 30%」 줄었을 무렵 움직임 증상이 나타난다고 결론지었습니다(Cheng 등, Annals of Neurology 2010). 이 뉴런들이 모여 있는 곳은 중간뇌의 작은 부위인 흑질입니다.

80%는 다른 것을 잰 숫자입니다. 선조체에 남은 도파민의 양이죠. 선조체는 흑질 뉴런이 긴 가지를 뻗어 도파민을 내보내는 곳입니다. 증상이 시작될 무렵 선조체 도파민이 70~80% 줄어 있다는 오래된 추정이 하나 있지만, 가장 흔히 출처로 붙는 연구는 그 숫자를 뒷받침하지 못합니다.

그림 1. 「증상이 나타날 때 얼마나 잃었나」에는 무엇을 재느냐에 따라 세 가지 답이 있습니다. 막대의 옅은 부분은 추정의 범위입니다. 출처: 세포체는 Fearnley & Lees 1991(나이 보정, Cheng 등 2010 정리) · 가지 끝은 Cheng 등이 정리한 영상·사후 연구 · 선조체 도파민은 꼬리핵을 잰 오래된 사후 연구 하나를 증상 시작 시점으로 거꾸로 계산한 값(Riederer & Wuketich 1976, Cheng 등의 분석). 그림은 논문의 숫자로 저희가 직접 그렸습니다.

80%는 어디서 왔을까

도파민 뉴런의 몸통(세포체)은 흑질에 있지만, 긴 가지의 끝은 멀리 선조체에 있습니다. 도파민은 그 끝에서 나옵니다.

1973년 Bernheimer 연구팀은 여러 종류의 파킨슨증으로 세상을 떠난 사람들의 뇌에서 도파민을 쟀습니다(Bernheimer 등, Journal of the Neurological Sciences 1973). 막 증상이 보이기 시작한 가벼운 파킨슨증에서도 선조체 도파민이 크게 부족했다고 보고했죠. 「선조체 도파민이 80% 사라지면 증상이 시작된다」는 말의 출처로 흔히 이 연구가 붙습니다.

Cheng 연구팀은 이렇게 짚었습니다. 이 연구는 「선조체 도파민이 약 80% 사라질 때 파킨슨 운동 증상이 처음 나타난다는 주장의 근거로 자주 인용되지만, 이 추정에 쓸 만한 정보를 주지 않는다」. 도파민을 잰 파킨슨병 환자가 13명뿐이었고, 증상이 시작된 시점의 값을 직접 추정한 연구도 아니었기 때문입니다. 다만 꼬리핵(선조체의 일부)을 잰 오래된 사후 연구 하나를 증상 시작 시점으로 거꾸로 계산하면, 두 환자 무리에서 68%와 82%가 나옵니다(Riederer & Wuketich 1976, Cheng 연구팀의 분석). 그러니 도파민에 대해서라면 그 정도 크기가 터무니없지는 않습니다.

문제는 가장 많이 퍼진 버전, 「뉴런의 80%」입니다. 그건 선조체의 화학물질 이야기이지, 흑질의 세포가 몇 개 죽었느냐는 이야기가 아닙니다.

30%는 어디서 왔을까

1991년 Fearnley와 Lees는 파킨슨병이 있던 사람과 없던 사람의 기증 뇌에서 이 도파민 뉴런을 직접 셌습니다(Fearnley & Lees, Brain 1991). 이 뉴런들은 대부분 뉴로멜라닌이라는 검은 색소를 품고 있어서 셀 수 있습니다.

각자 병을 앓은 기간에서 거꾸로 거슬러 올라가 계산하면, 두 사람이 직접 쓴 초록에는 증상이 시작될 무렵 셌던 흑질 부위에서 48%, 그중 가장 심하게 타격받는 층에서 68%가 사라졌다고 나옵니다. 그런데 이 세포들은 나이가 들면서도 조금씩 줄어듭니다. 같은 회귀 분석을 나이로 보정하면 약 **31%**가 됩니다(Cheng 연구팀의 인용). 이후 두 연구도 같은 방향을 가리킵니다. 하나는 Cheng 연구팀이 직접 계산했고(Ma 등 1997), 다른 하나는 30%라는 추정을 Cheng 연구팀이 전합니다(Greffard 등 2006). 리뷰의 정리는 이렇습니다. 「처음 진단받을 때 흑질 도파민 뉴런은 30% 남짓, 가지 끝은 50~60%만 사라져 있다.」 (Cheng 연구팀에 따르면 교과서와 리뷰는 대개 약 50%라고 씁니다. 이들의 추정이 더 낮은 건 나이 보정 때문입니다.)

솔직하게 덧붙일 점이 두 가지 있습니다. 이 추정은 몇 안 되는 뇌에서 나왔고, Fearnley와 Lees의 경우 흑질의 얇은 단면 한 장을 셌습니다. 「약 30%」는 가장 근거 있는 수치이지, 정확한 상수는 아닙니다.

많은 뉴런이 죽기 전에 도파민부터 멈춥니다

숫자가 엇갈리는 이유가 하나 더 있습니다. 「도파민 뉴런을 잃었다」는 말은 두 가지를 뜻할 수 있습니다. 세포가 죽었거나, 세포는 남아 있지만 더 이상 도파민을 만들지 못하거나요.

2013년 Kordower 연구팀은 진단 후 서로 다른 시점에 세상을 떠난 사람들의 같은 뇌에서 두 가지를 모두 셌습니다(Kordower 등, Brain 2013). 하나는 도파민을 만드는 데 꼭 필요한 효소(티로신 수산화효소, TH)로, 다른 하나는 세포가 도파민을 만들든 말든 남아 있는 색소로 셌습니다.

그림 2. 같은 뇌에서, 도파민 만드는 효소를 가진 뉴런은 색소 세포보다 더 일찍, 더 많이 사라집니다. 효소로 센 숫자에는 이미 죽은 세포도 들어 있습니다. 출처: Kordower 등 2013(「연구된 가장 이른 시점부터 TH 양성 뉴런 5090% 감소」, 「진단 1년 뒤 평가한 한 사례에서 색소 뉴런 약 10% 감소, 처음 몇 해 동안 3060%로 다양」). 10%는 한 사람의 뇌에서 나온 값입니다. 그림은 저희가 그렸습니다.

효소로 세면 처음부터 손실이 커 보이고, 세포 자체로 세면 아직 많이 남아 있습니다. 둘 다 맞는 말이고, 서로 다른 질문에 대한 답입니다. 같은 연구는 선조체에서 가장 심하게 타격받는 부위(등쪽 조가비핵)의 가지 끝 도파민 표지가 진단 후 약 4년 안에 거의 다 사라진다는 것도 확인했습니다.

노화 10년, 병 10년

이 뉴런은 누구나 나이가 들며 조금씩 잃습니다. Fearnley와 Lees는 흑질의 같은 부위에서 그 속도도 쟀습니다.

그림 3. 흑질 같은 부위에서 10년 동안 줄어드는 색소 뉴런: 정상 노화는 10년에 약 4.7%, 파킨슨병은 병의 첫 10년에 약 45%(20례). 출처: Fearnley & Lees 1991. 그림은 저희가 그렸습니다.

이 차이가 파킨슨병을 평범한 노화와 다르게 만듭니다. 병의 첫 10년 동안, 같은 세포가 대략 열 배 빠르게 사라지는 셈입니다.

뇌 영상은 무엇을 볼까

세포가 살아 있어도 일을 멈출 수 있다면, 뇌 영상은 무엇을 재는 걸까요?

진단을 뒷받침하는 데 쓰이기도 하는 DaTscan은 세포체를 보지 않습니다. 소량의 방사성 추적자(이오플루판)가 도파민 운반체(DAT)에 달라붙는 것을 봅니다. 도파민 운반체는 가지 끝에서 내보낸 도파민을 다시 거둬들이는 단백질입니다(Bajaj 등, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013). 선조체에 제대로 일하는 가지 끝이 적으면 신호가 약해집니다. 그러니 이 영상은 그림 1의 첫 번째 막대가 아니라 가운데 막대를 대신 보여 주는 셈입니다. (파킨슨병은 주로 증상과 진찰로 진단하고, 이 영상은 비슷한 다른 질환에서도 비정상으로 나올 수 있습니다.)

그림 4. DaTscan 추적자가 달라붙는 단백질인 도파민 운반체. 가운데 주머니에 비슷한 계열의 시험 분자(노랑)가 들어가 있습니다. 기술적인 내용은 아래 「어떻게 확인했나」에 적었습니다. 공개 데이터로 저희가 직접 렌더했습니다.

이게 뜻하는 것, 뜻하지 않는 것

쉽게 말하면 이렇습니다. 파킨슨병을 진단받을 때 이 뉴런들은 대개 대부분 살아 있습니다. 다만 진단 후 처음 몇 해 동안 그중 상당수에서 도파민 만드는 효소가 보이지 않게 됩니다. 가지 끝은 더 빨리, 더 크게 타격을 받습니다. 「이미 80%가 사라졌다」와 「세포는 30% 정도 사라졌고, 남은 세포 상당수가 힘겨워한다」는 전혀 다른 인상을 줍니다. 연구자들이 병을 더 일찍 찾아내고 남은 세포를 지키는 방법을 연구하는 이유 중 하나가 여기 있습니다.

지금까지 병의 진행 자체를 늦춘다고 입증된 치료는 없습니다. 힘겨워하는 뉴런을 지키거나 되살릴 수 있을지도 아직 연구 중입니다. 이 글은 치료나 예후, 개인이 무엇을 해야 하는지에 대해 아무것도 말하지 않습니다. 그건 의사와 임상 연구의 몫입니다.

「얼마나 잃었나」 숫자를 읽는 법

다음에 이런 퍼센트를 만나면, 세 가지만 물어보세요. 대부분의 혼란이 풀립니다.

1. 무엇을 셌나? 세포인가, 가지 끝인가, 도파민의 양인가?
2. 언제? 증상이 시작될 때인가, 진단받을 때인가, 세상을 떠난 뒤인가?
3. 어떻게? 색소로 셌나(세포가 있다), 효소로 셌나(아직 도파민을 만든다)?

30%와 80%는 같은 것을 두고 한 두 가지 추측이 아닙니다. 서로 다른 질문에 대한 답입니다.

어떻게 확인했나

• 여기 인용한 연구들의 초록과, 공개된 경우 전문을 읽었습니다. 그림의 숫자는 모두 그 논문들에서 가져왔습니다. 그림은 표 하나에서 스크립트가 그리므로(shoo99/science-shorts 저장소의 blog/parkinsons-80/figs.py) 손으로 옮겨 적은 숫자가 없습니다.
• 「약 30%」는 Cheng 등 2010 리뷰의 결론입니다. 31%는 Fearnley와 Lees의 나이 보정 회귀 분석 결과를 Cheng 등이 인용한 것이고, 두 사람의 초록에는 보정 전 수치(꼬리 쪽 흑질 48%, 가장 심한 층 68%)가 적혀 있습니다. Ma의 약 30%는 Cheng 등이 계산한 값이고, Greffard의 30%는 Cheng 등이 전하는 수치입니다(Greffard 초록에는 없습니다).
• 선조체 도파민 7080%는 꼬리핵을 잰 오래된 사후 연구 하나를 증상 시작 시점으로 거꾸로 계산한 값입니다(두 환자 무리에서 68%와 82% · Riederer & Wuketich 1976, Cheng 등의 분석). Cheng 등은 사후 도파민 측정이 사망 후 측정까지 걸린 시간의 영향을 받는다고 지적합니다. 운반체 추적자를 쓴 영상 연구는 증상 시작 무렵 조가비핵에서 5070% 감소를 보고합니다(역시 Cheng 등 인용).
• Bernheimer 등(1973)은 여러 종류의 파킨슨증을 연구했고, 도파민을 잰 파킨슨병 환자는 13명이었습니다. 「선조체 도파민 80%」가 「뉴런 80%」로 바뀐 것은 대중적인 설명에서 흔히 보이는 일이며, 증상 시작 때 흑질 뉴런 80%가 사라졌다고 잰 연구는 찾지 못했습니다.
• 그림 4는 PDB 8VBY를 저희가 렌더한 것입니다. 안정화한 사람 도파민 운반체를 극저온전자현미경으로 푼 실험 구조(해상도 3.19 Å)이고, 노란 분자는 β-CFT입니다. β-CFT는 이오플루판과 같은 화학 계열(페닐트로판)에 속하는 코카인 유사체입니다. 보라색 공은 나트륨 이온입니다. 원래 모델에는 두 번째 억제제와 아연 이온도 있지만 그림에서는 뺐습니다. 이오플루판 자체가 붙은 구조는 저희가 구할 수 없었습니다(Srivastava 등, Nature 2024).
• 오래된 세포 수 연구 하나(Pakkenberg 등 1991)는 전문이 스캔본이라 열지 못해 초록만 썼습니다.
• 공개 전에 숫자와 문장을 하나하나 깨 보려는 적대적 사실 검증을 거쳤습니다. 첫 초안에서 31%를 다른 저자에게 돌린 것, 그림 3의 두 막대가 같은 부위인데 다른 부위라고 쓴 것, 근거가 어느 정도 있는 도파민 추정을 순전히 지어낸 숫자처럼 쓴 것을 여기서 잡았습니다. 이어서 비전공 독자의 눈으로 글을 읽고 헷갈리는 용어와 그림을 표시하게 했고, 그에 맞춰 쉽게 고쳤습니다.

참고문헌

• Cheng H.C., Ulane C.M., Burke R.E. (2010). Clinical progression in Parkinson disease and the neurobiology of axons. Ann Neurol 67:715–725. doi:10.1002/ana.21995
• Fearnley J.M., Lees A.J. (1991). Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 114:2283–2301. doi:10.1093/brain/114.5.2283
• Bernheimer H. et al. (1973). Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci 20:415–455. doi:10.1016/0022-510X(73)90175-5
• Riederer P., Wuketich S. (1976). Time course of nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease. J Neural Transm 38:277–301. doi:10.1007/BF01249445
• Kordower J.H. et al. (2013). Disease duration and the integrity of the nigrostriatal system in Parkinson's disease. Brain 136:2419–2431. doi:10.1093/brain/awt192
• Ma S.Y. et al. (1997). Correlation between neuromorphometry in the substantia nigra and clinical features in Parkinson's disease using disector counts. J Neurol Sci 151:83–87. doi:10.1016/S0022-510X(97)00100-7
• Greffard S. et al. (2006). Motor score of the Unified Parkinson Disease Rating Scale as a good predictor of Lewy body–associated neuronal loss in the substantia nigra. Arch Neurol 63:584–588. doi:10.1001/archneur.63.4.584
• Pakkenberg B. et al. (1991). The absolute number of nerve cells in substantia nigra in normal subjects and in patients with Parkinson's disease estimated with an unbiased stereological method. J Neurol Neurosurg Psychiatry 54:30–33. doi:10.1136/jnnp.54.1.30
• Bajaj N., Hauser R.A., Grachev I.D. (2013). Clinical utility of dopamine transporter single photon emission CT (DaT-SPECT) with (123I) ioflupane in diagnosis of parkinsonian syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 84:1288–1295. doi:10.1136/jnnp-2012-304436
• Srivastava D.K. et al. (2024). Structure of the human dopamine transporter and mechanisms of inhibition. Nature 632:672–677. doi:10.1038/s41586-024-07739-9

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저자 — kbrain-map.org 운영자. 멀티오믹스(프로테오믹스) 데이터를 분석하는 연구자입니다. 그림은 인용한 논문의 숫자로 그렸고, 구조 그림은 공개 데이터를 직접 렌더한 것입니다.

운영자의 말 — 이 글은 한 숫자가 어디서 왔는지에 관한 글이지, 어떤 사람의 진료에 관한 글이 아닙니다. 틀린 곳을 찾으시면 알려 주세요. 바로 고치겠습니다.

교육용 내용이며 의학적 조언이 아닙니다.