혈뇌장벽(BBB) 돌파 신약 전달 기술 혁신 — 뇌 질환 치료의 최대 난제 (2026)

혈뇌장벽(BBB)이란?

**혈뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)**은 뇌혈관 내피세포, 기저막, 성상세포(astrocyte) 발돌기, 혈관주위세포(pericyte)로 구성된 고도로 선택적인 장벽입니다. 이 장벽은 혈액 속 독소, 병원체, 대부분의 약물이 뇌에 진입하는 것을 차단하여 뇌를 보호합니다.

문제는 이 보호 기능이 치료 약물의 전달도 차단한다는 것입니다. 소분자 약물의 약 98%, 거대분자 약물(항체, 단백질)의 거의 100%가 BBB를 통과하지 못합니다. 이는 알츠하이머, 파킨슨, 뇌종양 등 뇌 질환 치료의 가장 큰 장벽입니다.

BBB의 분자적 구조

밀착연접(Tight Junction)

뇌혈관 내피세포 사이의 밀착연접은 세포 사이로의 물질 이동(세포간 경로, paracellular route)을 거의 완전히 차단합니다. 클라우딘(claudin)-5, 오클루딘(occludin), ZO-1 등의 단백질이 이 연접을 형성합니다.

유출 수송체(Efflux Transporter)

세포를 통과해 들어온 물질도 P-glycoprotein(P-gp), BCRP 등 유출 수송체에 의해 다시 혈액으로 배출됩니다. 많은 항암제와 항생제가 이 유출 펌프에 의해 뇌에서 제거됩니다.

제한된 통과 경로

BBB를 자연적으로 통과할 수 있는 물질은 제한적입니다:

• 작고 지용성인 분자: 산소, CO₂, 에탄올, 니코틴 (분자량 <400 Da, 수소결합 <8)
• 특이적 수송체 기질: 포도당(GLUT1), 아미노산(LAT1) 등
• 수용체 매개 전달: 트랜스페린, 인슐린 수용체

BBB 돌파 혁신 기술

집속 초음파(Focused Ultrasound, FUS)

**저강도 집속 초음파(Low-Intensity FUS)**와 마이크로버블(microbubble)을 결합하면, 표적 뇌 영역의 BBB를 일시적으로(수 시간) 개방할 수 있습니다. Nature Medicine에 발표된 임상시험에서 알츠하이머 환자에게 FUS-BBB 개방 후 항아밀로이드 항체(아두카누맙)를 전달하여 아밀로이드 플라크 제거 효과를 확인했습니다.

2026년 현재, MRgFUS(MRI-guided Focused Ultrasound) 시스템인 ExAblate Neuro 등이 여러 뇌 질환 임상시험에서 사용되고 있습니다.

수용체 매개 전달(Receptor-Mediated Transcytosis)

BBB 내피세포 표면의 수용체를 이용하여 약물을 "히치하이킹"시키는 전략입니다:

• 트랜스페린 수용체(TfR): 항-TfR 항체에 약물을 결합하여 전달
• 인슐린 수용체: 일본 JCR Pharmaceuticals의 뮤코다당증 치료제 **이즈카르고(Pabinafusp alfa)**가 이 전략으로 승인됨
• LRP1: 앤지오펩-2(Angiopep-2) 펩타이드 기반 전달

나노입자 기반 전달

고분자 나노입자, 리포좀, 엑소좀 등을 약물 운반체로 활용합니다. 표면에 BBB 타겟팅 리간드를 부착하여 내피세포 트랜스사이토시스를 유도합니다.

유전자 치료와 AAV 벡터

AAV9 등 특정 아데노관련바이러스(AAV) 혈청형은 BBB를 통과하는 능력이 있어, 척수근위축증(SMA) 치료제 **졸겐스마(Zolgensma)**에 사용됩니다. 2026년에는 BBB 투과성이 강화된 AAV.PHP.eB 등 공학적으로 설계된 벡터가 연구 중입니다.

임상 적용 전망

치매 조기발견 바이오마커 연구와 BBB 돌파 기술이 결합되면, 초기 단계 알츠하이머에서 약물을 효과적으로 전달하여 질병 진행을 억제할 수 있는 가능성이 열립니다.

NIH BRAIN Initiative도 BBB 약물 전달 기술을 핵심 연구 분야로 지원하고 있습니다.

결론

혈뇌장벽은 뇌 질환 치료의 가장 큰 장벽이지만, 집속 초음파, 수용체 매개 전달, 나노입자, AAV 벡터 등 혁신적 기술이 이 장벽을 허물고 있습니다. 2026년은 BBB 돌파 기술이 임상에서 실질적 성과를 보이기 시작하는 전환점입니다.